子宫肌瘤是女性最常见的良性肿瘤之一，流行病学统计显示约50-60%的女性患有子宫肌瘤，且这一比例在50岁时将会上升至70%。[1]子宫肌瘤发生的机制目前未明确，但是许多研究揭示它是一种激素依赖性肿瘤，其生长与雌激素、孕激素密切相关。约30%的患者会出现不规则流血、痛经、肌瘤影响宫腔引起不孕等症状，需要进行治疗。针对子宫肌瘤的治疗以手术治疗为主，术后复发率高，缺乏可以长期控制其进展的药物。醋酸乌利司他作为一种选择性孕激素受体调节剂，能够控制肌瘤的增长、减轻症状，且能够长期持续用药，为子宫肌瘤的药物治疗带来了新的希望。本文将综述目前醋酸乌利司他应用于子宫肌瘤治疗的有效性和安全性的相关研究。
一、醋酸乌利司他的药理机制
雌激素和孕激素及其受体在子宫肌瘤的生长过程中发挥极为重要的作用。在过去我们认为雌激素是刺激子宫肌瘤生长的主要因素，但是自上世纪90年代以来，一系列的研究揭示了孕激素受体(progesteronereceptor，PR)在子宫肌瘤中的分布远高于正常的子宫肌层。[2]最近的研究发现，子宫肌瘤中PRmRNA的水平也远高于正常肌层。[3]此外，大量临床研究也证实了孕激素及其受体促进子宫肌瘤的生长。雌激素可以引发快速的膜启动信号传导通路，不通过调节基因转录，直接改变信号传导通路中第二信使的水平。孕激素和受体结合，能够快速激活PI3K/AKT通路，而该通路激活被认为是子宫肌瘤异常生长的主要机制之一。[4]孕激素能够调节生长因子相关通路蛋白的基因表达，还可能影响与细胞增殖、凋亡相关的基因，但是目前对这种机制的研究仍不全面。
选择性孕激素受体调节剂（selectiveprogesteronereceptormodulators,SPRMs）是一种人工合成的药物，这类药物与PR有较强的亲和力，与PR结合后，既可以激动PR，也可以起到拮抗PR的作用。与孕激素受体拮抗剂如米非司酮相比，SPRMs选择性更高，对糖皮质激素受体的影响小。临床上所使用的SPRMs有四类代表药物：米非司酮、阿索立尼、醋酸乌利司他和醋酸特拉司酮，均已进入临床试验阶段，初步证实其有使肌瘤体积缩小、改善子宫出血症状的作用。其中醋酸乌利司他是国外研究的热点。
醋酸乌利司他治疗子宫肌瘤的机制目前尚未明确，但是基础研究提示可能有以下两点：①UPA刺激基质金属蛋白酶2的表达，诱导胶原降解，使子宫肌瘤体积缩小。[5]②UPA抑制激活素A，从而调节纤维连接蛋白及血管内皮生长因子A的mRNA表达，抑制子宫肌瘤细胞的增殖。[6]
二、目前相关临床研究
目前关于醋酸乌利司他（ulipristalacetate,UPA）的临床研究大多处于Ⅲ期试验的研究阶段，其中比较有代表性的是JacquesDonnez等人对UPA的PEARLⅠ～Ⅴ的系列研究。该系列针对UPA短期及长期应用于治疗子宫肌瘤的有效性及安全性等问题进行了逐步的探讨。
PEARLⅠ[7]为一项纳入了例有明显症状的子宫肌瘤患者的随机对照研究，患者随机分入UPA5mg/d组（96）、UPA10mg/d组（98）及安慰剂组（48），连续使用12周。研究结果示在第13周，UPA5mg/d组、UPA10mg/d组和安慰剂组分别有91%（86/94）、92%（86/93）和19%（9/48）的患者月经出血过多的症状得到控制。治疗组超过75%的患者在治疗开始10天内实现闭经。UPA5mg/d组和UPA10mg/d组子宫肌瘤体积分别平均缩小了21%和12%，显著优于安慰剂组。UPA的安全性良好，虽然造成子宫内膜的良性改变，但这些改变在停药6个月内可以得到转归，并且治疗期间治疗组只发生1例子宫异常出血的严重不良反应。其他常见的不良反应如头痛、乳房不适等，治疗组与安慰剂组相比并没有明显增加。
PEARLⅡ[8]研究UPA（5mg/d、10mg/d）与醋酸亮丙瑞林（每月3.75mg肌注）在治疗子宫肌瘤3个月后的疗效及安全性比较，研究结果发现UPA在控制月经出血上的效果并不劣于醋酸亮丙瑞林，UPA5mg/d组、10mg/d组和亮丙瑞林组的出血控制率分别为90%（84/93）、98%（93/95）、89%（82/92）。醋酸亮丙瑞林组实现闭经的时间为21天，与之相比，UPA组更早（5～7天），控制出血的速度更快。UPA与醋酸亮丙瑞林在缩小肌瘤体积上的疗效相当，但是UPA在停药之后有一定的后遗效应，即使停药之后不接受手术治疗，短期内肌瘤体积变化也不明显；而使用醋酸亮丙瑞林的患者在停药后六个月即恢复治疗前大小。另外，UPA在中重度潮热的发生率上显著低于醋酸亮丙瑞林，分别为10%～11%和40%，主要与UPA不明显降低血清雌二醇的浓度有关。
确定了UPA治疗子宫肌瘤的短期疗效，PEARLⅢ[9]研究了UPA长期治疗子宫肌瘤的疗效和安全性。共纳入名患者，进行4个周期（3个月/周期）共18个月的UPA（10mg/d）间断重复治疗。研究结果显示每个治疗周期结束后患者实现闭经的比例分别为79%（/），89%(/)，88%(/)和90%(96/)，平均出现闭经时间相似（2～4天)。肌瘤体积随治疗周期的增加不断缩小。但UPA治疗疗程的延长以及药物剂量的累加并没有显著影响非生理性内膜改变的发生率，也未增加其他不良反应的发生率。
PEARLⅣ[10]和PEARLⅤ[11]研究了重复使用UPA5mg/d和UPA10mg/d治疗子宫肌瘤的有效性及安全性，分别重复治疗2次和4次，其研究结果发现UPA在控制月经出血、缩小肌瘤体积和缓解疼痛上的疗效与之前的研究相符，并且UPA5mg/d组和UPA10mg/d组在疗效上没有明显差异，UPA5mg/d已可以满足临床需要。关于安全性，重复治疗并没有增加非生理性子宫内膜改变以及各种不良反应的发生率，并且内膜改变在治疗停止后可以慢慢恢复正常。
PEARL系列研究是目前针对UPA治疗子宫肌瘤的样本量最大的研究。Donnez带领的研究团队通过不断改进试验方案和调整用药时间、剂量，寻求UPA的最佳治疗方案。综合以上研究的结果，确定UPA在控制月经出血和缩小肌瘤体积上有显著疗效，并且长期间歇使用UPA操作简单，易于接受。安全性方面，长期使用选择性Pg受体抑制剂后，患者的子宫内膜会出现一种良性的、非生理性的、非增生性的组织学特异性改变，称为孕激素受体调节剂相关性的子宫内膜改变(ProgesteronereceptormodulatorAssociatedEndometrialChanges,PAEC)。这是一个可逆过程，停药6个月患者全部转阴，平均内膜厚度为6-8mm。常见不良反应包括有头痛、潮热，但是这些症状会随着药物使用时间的延长逐渐减轻。严重不良反应少见，包括经量过多、腹痛、腰痛等。
除PEARL系列外，还有几例零星的个案报道。Luyckx报道了一例39岁的多发性子宫肌瘤患者，给予UPA5mg/d共9个月。这例患者的肌瘤在用药3个月后显著缩小，而且在停药3.5个月后妊娠分娩了一个健康的婴儿，分娩后1年内未出现肌瘤复发的症状。[12]Ferrero报道一例34岁患者，超声示宫底和左前壁肌层内可见2枚直径20cm的肌瘤，连续使用UPA5mg/d8周之后发现肌瘤分别缩小至18.4cm和17.8cm，血随后行手术治疗，术后1年后成功妊娠并分娩。[13]MuradK报道了一例35岁女性使用UPA5mg/d3个月之后肌瘤体积从.4cm3缩小到了72.1cm3，且停药后2个月妊娠并成功分娩。[14]G.LoMonte报道一例不孕症妇女使用UPA5mg/d3个月后，两个粘膜下肌瘤和一个肌壁间肌瘤缩小了30%-40%，遂宫腔镜下切除肌瘤后，最终通过辅助生育技术成功妊娠。[15]UPA为子宫肌瘤导致的不孕症患者带来了新的希望。
三、临床应用
FIGO分型：0型带蒂的粘膜下肌瘤；1型粘膜下肌瘤，肌壁内部分50%；2型粘膜下肌瘤，肌壁内部分≥50%；3型与子宫内膜接触的肌壁间肌瘤；4型完全性肌壁间肌瘤；5型浆膜下肌瘤，肌壁内部分≥50%；6型浆膜下肌瘤，肌壁内部分50%；7型带蒂的浆膜下肌瘤；两个数字型，第一个数字表示与子宫内膜的关系，第二个数字表示与浆膜的关系，如2-5型为粘膜下和浆膜下肌瘤，但粘膜及浆膜部分均小于50%。
在欧洲和加拿大，醋酸乌利司他已获批用于生育龄女性中度至重度子宫肌瘤的术前治疗和间歇性治疗，而美国FDA仅批准其作为紧急避孕药使用，在我国，UPA还未获得批准上市。Donnez等人基于PEARL系列研究给予临床应用的建议[16]，对于有保留生育功能意愿的患者：
1、FIGO1型，肌瘤直径＞3cm或伴有贫血，可以术前使用SPRMs或GnRH-a缩小肌瘤体积，便于宫腔镜手术。
2、FIGO2型，若年轻患者需要生育，则可以使用SPRMs作为术前治疗缩小肌瘤体积，甚至可能避免手术。FIGO2-5型或多发性子宫肌瘤，可以3月为一疗程，给予2个疗程的UPA治疗。治疗后若肌瘤缩小＞50%，则不需要手术，可以立即生育；若肌瘤缩小＞25%但是＜50%，肌瘤持续影响宫腔，则需要手术治疗，且由于肌瘤缩小，可以在腹腔镜下完成；若肌瘤对药物治疗没有反应，则选择手术治疗。
3、UPA用于处于生育年龄，但近期没有生育要求的患者。一方面为其保留了生育功能，另一方面减少出血症状、减轻贫血，为她们避免了手术切除的困扰。给予间歇UPA治疗，3个月为一疗程，治疗4个疗程。治疗后若肌瘤缩小＞25%、出血量控制，则可以停药观察；若治疗反应差、出血量多，则进行手术治疗。
4、UPA用于围绝经期出现有症状子宫肌瘤，但是渴-望保留子宫的患者。这类患者大多数为多发性子宫肌瘤、子宫增大，需要手术切除子宫。但是通过5mg/dUPA四个疗程治疗之后若治疗反应好，肌瘤可能显著缩小，则无需手术治疗。后续观察随访中若再次出现经量增多的征兆，可以继续给予5mg/dUPA控制症状，直到患者绝经。
四、总结
子宫肌瘤发病率高，其伴随症状如异常子宫出血、贫血、疼痛、不孕等困扰着许多女性患者。醋酸乌利司他作为一种选择性孕激素受体调节剂，能够显著缩小肌瘤体积、控制出血症状，可以术前使用降低手术难度。对于目前有生育要求的患者，间歇使用UPA可能使肌瘤缩小至无需手术处理，为患者带来生育希望。对于围绝经期多发肌瘤患者，间歇使用UPA直至绝经可能避免其接受子宫切除术。UPA的安全性好，不良反应少，可以长期间歇使用，填补了子宫肌瘤药物治疗的空白，有广阔的临床应用前景。虽然国内仍未引进这种药物，但是国外已有许多学者进行相关的个案报道和临床观察，随着临床证据的累积，未来我们期望能看到它在临床上的广泛应用。
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